La greffe, faits et chiffres

L'avenir de la greffe d'organes

Mis à jour le jeudi, 01 octobre 2009 01:27 - Écrit par Yvanie le mercredi, 01 juillet 2009 01:37

Cette page a été réalisée à partir des informations recueillies lors du forum "Organes Artificiels, greffes : l'Avenir" qui s'est déroulé le 28 septembre 2003 à la Cité des sciences et de l'industrie.Des compléments ont été ajoutés au fil du temps.

Aujourd'hui, en France, on estime à près de 30 000 le nombre de personnes qui vivent grâce à une greffe de rein.

Dans ce domaine, les traitements font l'objet de recherches intensives. Leurs objectifs : diminuer leur toxicité, augmenter leur efficacité, trouver des traitements contre le rejet chronique et à terme induire la tolérance de l'organe greffé par l'organisme du receveur…

Pourtant, et malgré des résultats très encourageants, de nombreux obstacles se dressent encore sur le chemin des médecins.

Face à ce constat, les voies alternatives à la transplantation sont étudiées. Les biotechnologies sont dans ce domaine plus que jamais d'actualité.

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Les chercheurs tentent de diversifier les sources de prélèvement en examinant par exemple les possibilités d'utiliser des organes animaux : c'est la xénogreffe.

Outre les difficultés purement techniques, une question fondamentales se pose : Le futur xénogreffé, comme la collectivité, sont-ils prêts à accepter l'utilisation de l'animal en tant que pourvoyeur d'organes ?

L'organogénèse consisterait à créer en incubateur, à partir d'une cellule ayant conservé ses capacités de différenciation, un organe complet, parfaitement compatible avec son receveur.

Un formidable espoir pour tous les malades en attente d'une solution, mais un vaste débat en perspective : les techniques impliquées pourraient aller de la xénotransplantation à l'utilisation de cellules souches...

 


Par le Dr Bernard Vanhove, chercheur à l'Inserm, Nantes
reproduit avec l'aimable autorisation de l'auteur

État des lieux, espoirs à court et moyen termes

En 2002 en France, 2255 patients seulement ont reçu une transplantation rénale sur 5227 inscrits sur la liste d'attente. La xénotransplantation, c'est à dire l'utilisation d'organes et de cellules animales, pourrait constituer une source illimitée de greffons pour l'être humain.

Voilà près d'un siècle que Princeteau et Jaboulay ont tenté de remplacer des reins malades par des xénogreffes. Plusieurs autres s'y sont essayé par la suite, toujours sans succès.

Cette dernière décennie a pourtant marqué un tournant dans cette aventure : nous avons compris les mécanismes biologiques mis en jeu dans le rejet de ce type de greffe et disposons des outils biotechnologiques permettant d'adapter les xénogreffes à une acceptation par l'organisme humain. Sans traitement, les tissus animaux sont rapidement rejetés par l'organisme. Ce rejet est dû à la présence d'anticorps préformés dirigés contre des résidus glycosylés présents sur les organes animaux. Des modifications génétiques effectuées chez le porc ont permis récemment d'inactiver le gène responsable de la formation de ces résidus glycosylés et de protéger les cellules animales des lésions causées par les anticorps humains. Immunologiquement parlant donc, les organes de ces animaux ont été "humanisés".

Par ailleurs, des recherches menées chez des rongeurs ont montré qu'une xénogreffe pouvait être acceptée si les anticorps préformés étaient absents. Dans ce cas, les cellules endothéliales adaptent naturellement leur métabolisme en synthétisant des quantités importantes de molécules qui protègent la xénogreffe. Des expériences initiées en 2003 vont déterminer si ce phénomène se produit également avec le cœur et les reins des porcs modifiés par génie génétique. Dans ce cas, l'obstacle immunologique majeur à l'utilisation de xénogreffes aura été franchi, et des essais chez l'homme seront sans doute proposés.

Mais la xénotransplantation pose d'autres problèmes. Suivant la complexité de l'organe greffé, il faut s'attendre à des incompatibilités moléculaires susceptibles de perturber la fonction normale, qu'il faudra alors compenser pharmacologiquement.

Le problème technique le plus grave, lié à la xénotransplantation, est pour l'heure le risque que des virus spécifiques du porc (rétrovirus endogènes ou PERV) se transmettent à l'être humain et puissent entraîner de nouvelles épidémies virulentes et agressives (zoonoses). Il est indubitable que, pour un patient donné atteint d'une affection grave, le bénéfice attendu d'une xénogreffe dont on aurait maîtrisé le rejet serait supérieur au risque infectieux encouru. En revanche, pour l'ensemble de la population il est impossible d'écarter totalement le risque d'une pandémie. Avant d'envisager la xénogreffes chez l'homme, il faudra donc que la recherche sur les effets des rétrovirus se poursuive.

Il faudra également mettre au point un cadre législatif et réglementaire strict et transparent, couvrant tous les aspects des essais cliniques. Enfin, il faudra aussi poursuivre les efforts pour développer les connaissances du public et encourager le débat sur la prise de risque que constitue la xénotransplantation.

Enjeux éthiques

Les obstacles immunologiques de la xénotransplantation seraient sensiblement réduits si l'on recourait à des organes provenant d'espèces voisines de la nôtre, tels le chimpanzé et le babouin. Mais il existe un consensus moral qui s'oppose à ce qu'on élève des singes anthropoïdes dans ce but, eu égard au danger d'extermination qui menace les chimpanzés, à leurs aptitudes, à leur niveau de conscience et d'intelligence.

En revanche, le porc est un animal d'élevage modifié par l'homme depuis des millénaires par la génétique, et depuis peu par la biologie moléculaire, dont les organes internes sont semblables à ceux de l'homme, ne serait-ce que par la taille. Son utilisation en médecine et la modification de son matériel génétique ne pose pas à priori de problème éthique. On doit cependant se demander dans quelle mesure la greffe d'un organe animal sur l'être humain est une atteinte à la dignité de celui-ci, car un organe greffé peut en un certain sens modifier l'être humain. Des cellules de la xénogreffe peuvent en effet se répartir dans l'ensemble de l'organisme, ce qui peut être ressenti comme destructeur de l'identité.

La greffe brise la frontière habituellement inviolée entre le soi et le non-soi. La xénogreffes viole en plus la frontière entre l'homme et l'animal avec toute la signification qui s'y attache. Là encore, on ressent un important besoin de recherches qui permettraient de mieux comprendre, informer et accompagner les futurs candidats à une xénotransplantation.

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L'Académie des sciences recommande de favoriser les travaux de recherches sur la xénotransplantation
24 janvier 2003, Académie des Sciences

Xénogreffe de porc : le récepteur du virus PERV est identifié
27 mai 2003, Le Quotidien du Médecin

la Corée du Sud espère produire en masse des organes de porc destinés à la transplantation humaine
2 juin 2004, AP


Par Mme Michèle Fellous, Chargée de recherches au CNRS, Membre du Centre de Recherche Sens Ethique et Société
article reproduit avec l'aimable autorisation de l'auteur

La xéno transplantation est un projet récurrent (la première greffe d'organe fut la greffe d'un rein de chèvre à une jeune accouchée en 1904 à Lyon par le Docteur Jaboulay) .

Cette technique suscite des engouements puis des réserves alors que des questions majeures ou des inconnues apparaissent au fur et à mesure des recherches. Son intérêt varie aussi en fonction des autres possibles en matière de greffe : les thérapies cellulaires, le don entre vivants, les organes artificiels. Quoiqu'il en soit un intérêt demeure vivace, puisqu'elle mobilise à ce jours des équipes de chercheurs et que des groupes industriels pharmaceutiques y ont fait des investissements financiers.

Idéalement la perspective de greffer des organes ou tissus animaux à des humains pourrait permettre de pallier à la pénurie dramatique de greffons humains ; elle pourrait soulager de l'urgence dans laquelle travaille toujours les équipes de transplantation ; elle résoudrait les contradictions où projette la greffe humaine : le temps d'attente d'un greffon , si difficilement vécu par les patients, les sentiments de dette et de culpabilité qui assaillent inévitablement tout greffé, les tensions - pas toujours verbalisées - latentes aux dons d'organes entre personnes d'une même famille . Enfin on pourrait espérer de cette technique qu'elle mette un frein aux scandaleux trafics d'organes en tous genres existant au bénéfice exclusif des pays riches.

Pourtant l'inquiétude est forte à l'écoute des risques sanitaires potentiels , tant individuels que collectifs, connus ou inconnus que cette pratique ferait encourir ; on peut s'inquiéter des contraintes supplémentaires pour les patients et leur famille que telle greffe impliquera ; on peut enfin s'interroger sur son acceptabilité du point de vue des patients :quel sera l'impact du transfert d'un organe animal sur un humain, n'y a t'il pas un risque pour la cohérence de son identité ?

Nous avons mené pour l'Etablissement des Greffes une étude sur " L'acceptabilité psychosociale de la xénogreffes ", au cours de laquelle nous avons interviewé une centaine de personnes greffées ou en attente de greffe de cœur, de rein ou rein-pancréas, et de foie à l'Hôpital de la Pitié-Salpétrière et à l'Hôpital Cochin. Sur 100 personnes interrogées, 8 avaient reçu un don familial et 9 étaient en attente de greffe. Cette étude permet d'émettre certaines hypothèses quant à l'acceptabilité pour les patients d'une xéno transplantation.
Ces résultats sont à prendre avec précaution, parce que l'on ne peut vraiment présumer de ce que sera un comportement dans une situation extrême, comme l'est celle où se trouvent plongés les patients en attente de greffe. De même, on peut s'interroger sur le libre arbitre de personnes confrontées à l'urgence et au désarroi de la mort.

On peut cependant déduire des entretiens effectués des profils de positionnement vis à vis d'une greffe animale, des processus psychiques qui permettront d'accepter une telle greffe, des conséquences en terme de santé publique que cela pourrait entraîner.

Trois positions émergent :

1) L'acceptation

Deux positions s'ébauchent ici :

  1. Certains pour qui l'urgence extrême de la situation barre la question : entre une greffe animale ou une mort certaine, le choix ne peut se poser. Comme si la proximité de la mort ôtait tout libre arbitre au patient ou qu'il était dans une impasse.

  2. Ceux qui banalisent la transplantation d'organe en en faisant une pièce mécanique. Il y a alors désinvestissement de l'organe greffé, qu'il soit humain , animal ou artificiel. C'est une position adoptée par des gens qui ont une certaine culture scientifique.

Les uns comme les autres émettent une confiance (nécessaire) dans la médecine. Cette confiance devient pour certains soumission ; comme s'il y avait une inéluctabilité aux avancées scientifiques, et que, de toutes les façons, ce type d'intervention se fera.

3 personnes sur les 45 interrogées ont une attitude plus rigoureuse ; plus informées sur les recherches en cours elles évoquent les notions de risque potentiel et de calcul de risque.

2) Le rejet

Le rejet est radical pour ceux qui posent une radicale différence entre l'espèce humaine et les espèces animales : ce sont des groupes séparés que l'on ne saurait mélanger. A ce titre l'organe animal serait plus difficilement intégrable physiquement, psychologiquement, au regard des autres.
Le corps, selon eux est coextensif de la personne. L'organe donné er reçu reste inaliénable parce que quelque chose du donateur reste à l'intérieur. Contrairement aux personnes de la catégorie précédente, l'organe pour celles-ci n'est pas une pièce mécanique, anonymement échangeable.

Cette position est plus éthique que religieuse, même si elle est adoptée par quelques personnes qui s'affirment très croyantes et pratiquantes ; on la retrouve chez des athés résolus (de même on trouve dans la première catégorie acceptant sans contestation l'idée d'une xénogreffe, des personnes affirmant une foi et une pratique religieuse : elles font alors de la greffe une intervention purement technique qui n'interfère pas avec leur foi).

Les personnes de cette catégorie demandent à ce que l'on reste entre humains, qu'un effort se poursuive et s'améliore pour accroître la solidarité entre humains afin d'augmenter les dons.

Elles énoncent la nécessité de prendre le temps avant et après la greffe pour réévaluer leur vie, la présence de l'autre à travers l'organe dont elles sont à présent porteuses

3) Les conditions posées

Les personnes de cette catégorie - 25 sur 100 - énoncent qu'il est difficile de se prononcer hors situation : " C'est une situation à vivre, on ne peut savoir comment on réagirait " disent-elles. On n'a aucun référent pour anticiper leur vécu. Elles insistent sur une préparation avant et après la greffe. Elles formulent ce souhait à partir de leur propre expérience de greffé et du trajet qu'elles ont du accomplir, seules le plus souvent. En toute état de cause, elles posent des conditions à la xéno transplantation : N'y a t'il vraiment pas d'autre choix ? A t'on épuisé toutes les alternatives ? Elles pèsent les avantages et les questionnements qui ne manqueraient pas de surgir à partir des xénogreffes. Elles se montrent confiantes mais critiques envers la science, exprimant une crainte de dérive utopiste. Elles avancent des arguments des deux catégories précédentes et demandent davantage d'information.

Quelques traits sont communs à toutes les personnes interrogées :

Conclusion

On peut conclure en disant qu'en matière de xéno transplantation, il importe de prendre son temps, ne pas être emporté par la technique, d'autant que nous sommes face à une technique qui va plus vite que nos schèmes de pensée, ceux qui nous permettent communément d'appréhender le monde , le soi.

Si les risques sanitaires, connus et inconnus, individuels et collectifs, constituent un enjeu éthique majeur, l'avis d'experts ne semble pas être suffisant pour l'acceptabilité d'une technique qui touche à l'identité humaine, car l'identité biologique ne constitue pas le tout de l'identité humaine.
La greffe animale, délestée des risques sanitaires qui aujourd'hui la freine, allégera vraisemblablement des sentiments de dette, de culpabilité vis à vis du fait de devoir sa vie à la mort d'un autre, ou de la tension intra familiale engendrée par le don entre vivants, mais elle apportera d'autres questionnements, aussi délicats qui nécessiteront une élaboration et un accompagnement effectif.

Il n'y a pas de solution systématique ni de technique miraculeuse qui lèverait les incertitudes auxquelles sont inévitablement confrontés les patients comme les praticiens. On ne peut que comparer dans chaque cas les possibles techniques existant et d'une façon générale multiplier les alternatives et options de recherche autour desquelles, à chaque fois, se redistribueront les termes du débat et surgiront de nouveaux enjeux éthiques.


Par le Dr Evelyne Fischer, chercheur à l'Institut Pasteur
article reproduit avec l'aimable autorisation de l'auteur

Le rein est composé d'un million d'unités fonctionnelles, appelées néphrons. La réduction du nombre de néphrons fonctionnels conduit à l'insuffisance rénale, dont l'évolution clinique est typiquement progressive et aboutit à l'insuffisance rénale chronique terminale. Réparer un organe en lui apportant des cellules neuves capables de remplacer celles qui sont déficientes reste un rêve encore inaccessible. L'identification de cellules souches, et la connaissance des signaux à l'origine de leur transformation en cellules différenciées pourrait représenter une première étape dans cette nouvelle approche thérapeutique, même si de nombreuses questions quand à leur manipulation restent posées.

Chez les mammifères, le développement rénal se déroule selon trois étapes successives. Les deux premières étapes conduisent à la formation de structures transitoires, le pronephros et le mesonephros, et la dernière donne naissance au métanephros ou rein définitif. Le développement du métanephros débute par l'induction réciproque du bourgeon urétéral, une excroissance du canal de Wolff et du blastème métanephrique, une structure mésenchymateuse du mésoderme intermédiaire. Les facteurs secrétés par le mésenchyme métanephrique induisent la croissance et la division du bourgeon urétéral, pour former le système collecteur. En retour, le bourgeon urétéral induit autour de ses branches de division la transformation de cellules mésenchymateuses en structures épithéliales, qui vont former l'ensemble des composants épithéliaux du néphron à l'exception des canaux collecteurs. Ces événements successifs nécessitent une interaction précise dans le temps et dans l'espace de signaux provenant du bourgeon urétéral, des cellules stromales et des cellules du blastème métanephrique (1). Ces signaux confèrent aux cellules du blastème métanephrique, véritables cellules souches embryonnaires, la capacité de participer à la formation de l'ensemble des différents segments du néphron (à l'exception du système collecteur).

Qu'est-ce qu'une cellule souche ?

Les cellules souches possèdent deux propriétés fondamentales : une capacité d'auto renouvellement illimitée, et une capacité à donner naissance à des cellules hautement différenciées qui possèdent des caractéristiques propres aux tissus.
Chez les vertébrés, les cellules souches peuvent être classées en deux groupes distincts. Le premier groupe comprend les cellules souches embryonnaires (ES cells) ou cellules souches fœtales, qui sont au cœur des vifs débats bioéthiques actuels. Ces cellules totipotentes, qui sont dérivées des cellules de la masse interne du blastocyste sont capables de contribuer à tous les tissus de l'embryon et de l'adulte. Des lignées de cellules ES existent chez la souris depuis plus de 10 ans. Le génome de ces cellules non différenciées peut être modifié in vitro et la réintroduction de ces cellules manipulées in vitro chez l'embryon précoce permet la création d'une souris génétiquement modifiée.
Les cellules souches embryonnaires donnent également naissance au second groupe de cellules souches : les cellules souches multipotentes ou cellules souches adultes. Il a longtemps été admis que ces dernières étaient propres à un tissu ou à un organe, mais des expériences récentes remettent en cause, tout au moins partiellement, ce dogme de l'embryologie.

Au cours de ces dernières années, des cellules souches multipotentes ont été découvertes dans différents tissus comme le système nerveux central ou la moelle osseuse. Les cellules souches hématopoïétiques résident dans la moelle osseuse qu'elles quitteront pour exercer certaines de leurs fonctions ailleurs dans l'organisme. Ces cellules souches sont rares (0.01% des cellules de la moelle osseuse) mais sont à l'origine de l'ensemble du système sanguin et donnent naissance chaque jour à des millions de cellules filles. Certains considèrent même qu'elles pourraient représenter une alternative à la greffe de moelle.

En dehors de leur rôle fondamental dans la production des cellules sanguines, plusieurs publications ont décrit la moelle osseuse comme une source potentielle de cellules précurseurs d'autres organes. Récemment, des cellules de moelle osseuse enrichies en cellules souches prélevées chez une souris male ont été injectées dans la circulation sanguine d'une souris femelle irradiée. 48 heurs après cette injection, ces cellules souches ont à nouveau été prélevées puis injectées individuellement à un second groupe de souris femelle. L'utilisation du chromosome Y comme marqueur génétique a permis de montrer que la descendance engendrée par une seule cellule était non seulement composée de cellules sanguine et médullaire mais aussi de cellules épithéliales du poumon, de l'intestin, de la peau.

D'autres travaux ont montré que les cellules souches de la moelle osseuse pouvaient également participer à la régénération hépatique. Des cellules hématopoïétiques ont été injectées dans la circulation sanguine de souris FAH-/-, souris génétiquement modifiées qui développent une tyrosinémie de type 1 (maladie secondaire à un déficit en fumaryl aceto acetate hydrolase). La descendance de ces cellules souches a donné naissance au système sanguin, mais aussi à des hépatocytes, ce qui a permis d'améliorer les paramètres biochimiques hépatiques des souris FAH-/-(3).

Une autre étude récente chez la souris a montré que l'injection de cellules souches hématopoïétiques en bordure d'un infarctus du myocarde (par ligature coronarienne) a permis une réparation du myocardique chez 40% des animaux. Les nouveaux myocytes occupaient 68% de la partie infarcie du ventricule. Il a également été observé des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses, organisés en vaisseaux coronariens. De plus, les myocytes en voie de différenciation présentaient une compétence fonctionnelle attestée par une amélioration des données hémodynamiques (4).
Ces différentes études démontrent bien l'étonnante plasticité des cellules souches hématopoïétiques. Ont-elles la capacité de coloniser le rein ?

La fibrose interstitielle est l'un des principaux acteurs du rejet chronique en transplantation rénale. L'accumulation de matrice extracellulaire est synthétisée par des fibroblastes dont l'origine reste mal connue : proviennent-ils de l'organe transplanté ou de précurseurs circulants ?

En réalisant des biopsies rénales chez des patients transplantés avec des reins de donneurs de sexe féminin, Grimm et collaborateurs ont montré que environ un tiers des cellules mésenchymateuses dans le compartiment vasculaire ou interstitiel du greffon dérivaient du donneur et non du receveur. Ceci suggère que des précurseurs circulants des cellules mésenchymateuses ont la capacité de migrer sur le lieu de l'inflammation (5).

Le rôle des cellules de la moelle osseuse dans le rein a également été montré dans un modèle de pathologie glomérulaire. Des souris porteuses d'une altération génétique particulière, les souris Rop/os, développent une sclérose glomérulaire. Des cellules souches hématopoïétiques prélevées chez ces souris Rop/os ont été injectées à des souris saines, qui développent alors une glomérulosclérose (6). Enfin des cellules de la moelle osseuse participent également à la régénération tubulaire, après nécrose tubulaire aigue comme cela a été montré dans un modèle rénal d'ischémie re perfusion transitoire (7).

Ces différentes études ont montré la capacité de cellules souches situées en dehors d'un organe lésé à migrer jusqu'au site atteint et y subir une différenciation favorisant la réparation structurelle et fonctionnelle de l'organe. S'ils sont extrêmement encourageants, ces résultas nécessitent néanmoins des travaux complémentaires. En quelle quantité ces cellules qui se trans-différencient contribuent-elles à repeupler un organe ? Existe-il en plus d'une conversion phénotypique une vrai contribution de ces cellules au fonctionnement de l'organe ? Les tissus adultes, et en particulier le rein, contiennent t-ils des cellules souches qu'il serait possible de mobiliser lors de situations pathologiques ?
L'étude des différentes étapes du développement rénal devrait permettre de progresser dans la compréhension de la cascade moléculaire à l'origine de la formation du rein. L'équipe de Reisner a récemment montré que des cellules provenant de blastème métanephrique humain ou porcin implantées chez la souris étaient capables de se différencier en tissu rénal (8). En identifiant les gènes exprimés par les cellules souches du blastème métanephrique précoce, nous pourrions progresser dans la découverte des cellules souches adultes rénales, et mieux comprendre la fonction et la réparation du rein, ce qui pourrait ouvrir la voie de nouvelles perspectives thérapeutiques.

 

Bibliographie

  1. Transcriptional Control of Epithelial Differentiation during Kidney Development (2003). David Ribes, Evelyne Fischer, Amélie Calmont, and Jerome Rossert .J Am Soc Nephrol 14: S9-S15
  2. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell (2001). Krause DS, Theise ND, Collector MI, Henegariu O, Hwang S, Gardner R, Neutzel S, Sharkis SJ. Cell. 4 : 369-77.
  3. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo (2000). Lagasse E, Connors H, Al-Dhalimy M, Reitsma M, Dohse M, Osborne L, Wang X, Finegold M, Weissman IL, Grompe M. Nat Med. 6:1229-34.
  4. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium (2001). Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Jakoniuk I, Anderson SM, Li B, Pickel J, McKay R, Nadal-Ginard B, Bodine DM, Leri A, Anversa P. Nature 5 :701-5.
  5. Neointimal and tubulointerstitial infiltration by recipient mesenchymal cells in chronic renal-allograft rejection (2001). Grimm PC, Nickerson P, Jeffery J, Savani RC, Gough J, McKenna RM, Stern E, Rush DN. N Engl J Med. 12: 93-7.
  6. Glomerulosclerosis is transmitted by bone marrow-derived mesangial cell progenitors (2001). Cornacchia F, Fornoni A, Plati AR, Thomas A, Wang Y, Inverardi L, Striker LJ, Striker GE. J Clin Invest. 108 :1649-56.
  7. Hematopoietic stem cells contribute to the regeneration of renal tubules after renal ischemia-reperfusion injury in mice (2003). Lin F, Cordes K, Li L, Hood L, Couser WG, Shankland SJ, Igarashi P. J Am Soc Nephrol. 14:1188-99.
  8. Dekel B, Burakova T, Arditti FD, Reich-Zeliger S, Milstein O, Aviel-Ronen S, Rechavi G, Friedman N, Kaminski N, Passwell JH, Reisner Y (2003). Human and porcine early kidney precursors as a new source for transplantation. Nat Med. 9:53-60.

Des cellules souches utilisées pour générer des reins de type humain fonctionnels chez la souris
24 décembre 2002, agence Reuters

Un pas vers le clonage thérapeutique appliqué à la transplantation
12 février 2004, Agence Reuters