L'actualité de l'Insuffisance rénale, des greffes et de la recherche dans le monde de juillet à septembre 2005 :

• 8 août 2005, AFP
  Parution du décret autorisant les prélèvements d'organes sur donneur à cœur arrêté
• 6 août 2005, Le Figaro
  Cellules souches, cellules de l'espoir ?
• 20 juillet 2005, Le Quotidien du médecin
  Croissance de l'enfant transplanté rénal : L'intérêt d'un donneur vivant
• 19 juillet 2005, AP
  Les statines, utilisés contre le cholestérol, pourraient accroître les risques chez les diabétiques dialysés, selon une étude
• 13 juillet 2005, AFP
  des cochons clonés en Corée du sud pour des transplantations humaines
• 8 juillet 2005, Le Parisien
  Médicaments : des boîtes de trois mois bientôt disponibles
• 1er juillet 2005, RDS
  Un nouveau rein pour Lauda
• 1er juillet 2005, Le Point
  Chine : la plus grande banque de pièces de rechange du corps humain

8 août 2005, AFP

Les prélèvements de reins et de foies ainsi que de certains tissus sont désormais facilités en pouvant être réalisés sur "une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant" (donneurs à "coeur arrêté"), selon un décret paru dimanche au Journal officiel.

Cette disposition, qui correspond à la mise en oeuvre de la loi relative à la bioéthique du 6 août 2004, a-t-on indiqué au ministère de la Santé, devrait augmenter les possibilités de prélèvements et améliorer l'accès à la greffe des malades en liste d'attente.

Jusqu'à présent, les prélèvements étaient réalisés sur des donneurs en état de mort encéphalique, mais dont l'activité cardio-respiratoire était maintenue soit spontanément, soit grâce à un respirateur artificiel, a-t-on précisé de même source.

Le décret est accompagné de deux arrêtés précisant les organes - le rein et le foie - et la liste des tissus concernés (peau, os, tissus mous de l'appareil locomoteur, cornée, valves cardiaques, artères, veines).

Chaque année en France, environ 11.000 malades ont besoin d'une greffe d'organe et près de 250 personnes décèdent faute de pouvoir être greffées. Selon le ministère, cette disposition nouvelle va permettre de bénéficier de greffons supplémentaires. Les établissements autorisés à pratiquer ces prélèvements, selon cette source, passeront convention avec l'Agence de la biomédecine afin de garantir la qualité des greffons et d'évaluer la mise en oeuvre de cette nouvelle disposition.

Depuis quelques années, plusieurs pays dont l'Espagne et le Royaume-Uni effectuent des prélèvements sur des personnes décédées dont l'activité cardiaque et respiratoire s'est interrompue et les résultats de ces techniques, sous réserve de respecter certaines conditions techniques, sont qualifiés de bons pour le rein et le foie

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Le Figaro, 6 août 2005

Connue de longue date, l'existence de cellules souches adultes unipotentes et multipotentes avait trouvé des applications dans le traitement d'hémopathies malignes et de déficits immunitaires.

Voilà moins de dix ans, de nouvelles découvertes ont permis d'entrevoir des indications plus larges. Il s'est agi de la mise en évidence, chez l'adulte, de cellules souches dans le système nerveux central, et de la capacité de transdifférenciation que possèdent les cellules souches neuronales, hématopoïétiques et mésenchymateuses.

Malgré ces découvertes et les perspectives thérapeutiques qu'elles ouvrent désormais, nombre de scientifiques continuent de dénoncer les illusions qu'entretiendraient, selon eux, les publications qui en font état. On vilipende ceux qui, avec une rigueur scientifique qu'on ne peut contester, défendent l'idée selon laquelle les cellules souches embryonnaires ne constituent pas la seule voie d'avenir pour le traitement de pathologies aussi répandues, et auxquelles les opinions publiques sont sensibilisées, que sont la maladie de Parkinson ou l'Alzheimer ou les maladies dégénératives, ou encore l'infarctus du myocarde.

L'argument qui fait mouche consiste à dénoncer les chercheurs et les médecins qui, développant des arguments de nature scientifique - le risque non maîtrisé de carcino genèse - ou de nature éthique, s'opposent à l'utilisation thérapeutique des cellules embryonnaires.

Le reproche le plus grave qu'on leur adresse prend volontiers la forme du dilemme : "Ou vous acceptez, parce que la fin justifie les moyens, que des cellules d'embryons humains permettent la guérison de maladies redoutables, ou vous vous y opposez, faisant passer vos propres convictions avant la santé des malades." De tels propos sont excessifs. Ils ne prennent pas en compte la marge d'incertitude qui demeure quant aux possibilités thérapeutiques des cellules souches embryonnaires, ni les résultats prometteurs obtenus, dans l'infarctus du myocarde par exemple, par des thérapies cellulaires autologues issues de culture de myoblastes, comme le fait Ménasché (Inserm Paris).

Heureuse coïncidence, A. Linke et ses collaborateurs ont constaté récemment chez le chien une amélioration de la fonction cardiaque après un infarctus, lorsqu'on lui a injecté des facteurs de croissance, qui agissent en mobilisant les cellules souches adultes présentes dans le coeur !

Des travaux très récents publiés dans Nature Neurosciences du 12 juin 2005 doivent être versés au débat et devraient atténuer le caractère "idéologique" des confrontations. Les uns concernent le traitement de la maladie de Parkinson (Pierre-Marie Llado, CNRS-Institut Pasteur Paris, et Magdalena Götz, à Munich) ; l'autre, le cancer colo-rectal (S. Artavanis-Tsakona, à Boston, et D. Louvard, Institut Curie, Paris).

M. Llado et Mme Götz sont parvenus non seulement à transformer chez la souris des cellules souches normales du cerveau adulte en neurones capables de sécréter la dopamine - dont l'insuffisance est à l'origine de la maladie de Parkinson -, mais aussi à les orienter dans une zone du cerveau, le striatum, connue comme étant le siège des lésions de la maladie. Avec prudence, évoquant les étapes qui restent à franchir, Pierre-Marie Llado explique que les cellules souches adultes constituent un espoir sérieux de traitement de la maladie de Parkinson.

Venons-en au très beau travail de Spiros Artavanis-Tsakona et de Daniel Louvard, directeur du Centre de recherche de l'Ins titut Curie, et de leurs équipes, concernant les pathologies cancéreuses colo-rectales. Faisant le constat que "les cellules cancéreuses retournent à un état relativement indifférencié, font en quelque sorte le cheminement inverse des cellules souches qui se différencient au fil des divisions", les chercheurs se sont intéressés au rôle des cellules souches adultes dans le développement des lésions cancéreuses. Un gène identifié, le gène Notch, et la protéine dont il commande la synthèse interviennent dans la régulation de la division des cellules souches et de certaines cellules des villosités intestinales en "éteignant" la prolifération cellulaire à partir des cellules souches. D'autres travaux permettent d'entrevoir la possibilité de bloquer l'activation de ce gène et de faire ainsi régresser des lésions coliques précancéreuses.

Sans entrer dans le détail de ces découvertes très récentes, on doit souligner le danger, dans toute démarche scientifique, d'une attitude par trop manichéenne. "Hors les cellules souches embryonnaires point de salut !", affirment certains. A propos de la transformation de cellules souches du cerveau adulte, P. M. Llado a déclaré : "Parce qu'elle était contraire à toutes les certitudes en matière de physiologie cérébrale, cette réalité n'a pas été acceptée facilement"... et c'est un euphémisme !

Il faut désormais considérer les cellules souches adultes pour ce qu'elles sont, c'est-à-dire "des cellules de l'espoir", et mettre un terme à des querelles où, trop souvent, des présupposés idéologiques l'emportent sur la démarche scientifique.

Claude Huriet, Sénateur honoraire, membre du Comité international de bioéthique de l'Unesco.

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20 juillet 2005, Le Quotidien du Médecin

Par rapport aux transplantations de rein de cadavre, les greffes chez l'enfant à partir d'un donneur vivant permettent une meilleure croissance à l'adolescence. Les mécanismes en cause dans ce phénomène ne sont pas encore parfaitement déterminés.
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Débit de filtration glomérulaire identique à 5 ans (S. Toubon)

La physiopathologie des troubles de la croissance chez les enfants insuffisants rénaux reste encore insuffisamment appréhendée. On sait en effet que des facteurs nutritionnels et hormonaux jouent un rôle, mais la part respective de ces différentes entités n'est pas connue. Tout au plus est-il possible d'imaginer que la malnutrition, l'apport inadéquat en calories et l'acidose métabolique puissent jouer un rôle direct sur la croissance au cours de la toute petite enfance. Ces mêmes phénomènes pourraient aussi être impliqués de façon indirecte au cours de l'adolescence du fait de leurs interactions avec la régulation des sécrétions en hormone de croissance (GH) et en IGF1 (Insulin-like Growth Factor 1).
Les adolescents souffrant d'insuffisance rénale se révèlent insensibles à la GH, en partie du fait d'une baisse des protéines de transport de l'IGF1 et de la GH circulante, de troubles de la signalisation des récepteurs à la GH et d'une augmentation progressive des niveaux de protéine de transport de l'IGF. Dans ces conditions, la restauration de la fonction rénale par transplantation d'organe à partir de donneur vivant ou d'un rein de cadavre permet, du moins en partie, de rétablir des meilleures possibilités de croissance.
A l'heure actuelle, il est conseillé de suppléer les enfants avec de l'hormone de croissance injectable durant les années d'insuffisance rénale chronique et de procéder, dès que la maladie atteint un stade avancé, à une greffe rénale. Néanmoins, la transplantation s'accompagne de la prescription de stéroïdes. Or ces médicaments interagissent avec l'axe GH/IGF1 et ont un effet direct d'inhibition de croissance osseuse. C'est pour cette raison que certains néphrologues privilégient la mise en place d'un traitement par corticostéroïdes de façon alternée, mais cette approche s'accompagne d'une majoration des risques de rejet.

Un traitement immunosuppresseur.
Afin de préciser si le type de transplantation - à partir de donneur vivant ou cadavérique - influe de façon notable sur les possibilités de croissance des enfants insuffisants rénaux, une équipe de néphrologues allemands a suivi pendant au moins cinq ans après une greffe 51 enfants (30 ayant reçu une greffe avec donneur vivant et 21, une transplantation de rein de cadavre). Dans le premier groupe, les enfants étaient âgés en moyenne de 8,4 ans, alors qu'ils avaient 7,1 ans en moyenne dans le second groupe. L'âge moyen des donneurs était de 19 ans dans le premier groupe, contre 27 ans dans le second. Aucune greffe n'a été effectuée en utilisant un rein d'enfant. Tous les patients ont reçu un traitement immunosuppresseur : predinosolone et ciclosporine A pour 36 enfants et prednisolone et azathioprine pour les autres.
Immédiatement après la transplantation, la vitesse de croissance des enfants était similaire dans les deux groupes, mais le débit de filtration glomérulaire était moindre chez les enfants greffés avec un rein de cadavre. A cinq ans, en revanche, le débit de filtration glomérulaire était identique dans les deux groupes, mais la vitesse de croissance était plus élevée chez les sujets greffés à partir de donneurs vivants, et ce phénomène était constaté dès la première année suivant la greffe. Cette différence n'était pas dépendante de l'âge, de la durée de dialyse avant transplantation, du débit de filtration glomérulaire au moment de la transplantation et à cinq ans, et de la taille de l'enfant lors de l'intervention.

Changement d'expression des gènes.
Pour expliquer ces données, les auteurs avancent qu'" au cours de la période de mort cérébrale et lors du moment de l'ischémie froide il est possible qu'existe un changement d'expression des gènes de production des cytokines et d'autres médiateurs moléculaires, pas toujours reversible au moment de la reperfusion ".
Or ces modifications pourraient affecter à plus ou moins long terme le métabolisme osseux, en particulier au moment de la puberté. Néanmoins, dans un éditorial, le Dr Rita Damme-Lombaerts (Louvain, Belgique) précise que, dans cette étude, aucune greffe n'a été effectuée avec des reins de cadavre pédiatrique. Dans ces conditions, il est possible d'imaginer que le gain en taille pourrait être plus important. En outre, les auteurs n'ont pas tenu compte de la taille des parents qui, on le sait, peut nettement influer sur la taille à l'âge adulte. Enfin, si la théorie fondée sur les modifications d'expression des cytokines est plausible, il faudrait procéder à des mesures sanguines objectives avant de conclure à l'implication de ces substances dans la croissance.

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19 juillet 2005, AP

Les statines, médicaments utilisés dans le traitement du cholestérol, pourraient accroître le risque d'attaques cérébrales mortelles chez les patients atteints de formes graves de diabète, necessitant des dialyses, selon une étude.
Cette étude financée par le laboratoire américain Pfizer, fabricant du médicament anticholestérol Lipitor, a été menée par le Dr Christoph Wanner de l'Université de Wurzburg en Allemagne. Les résultats de ces travaux sont publiés jeudi dans le New England Journal of Medicine.
L'étude a été menée auprès d'un échantillon de 1.255 Européens atteints de diabète de type 2, diabète non insulinodépendant. Maladie grave, il est responsable de complications vasculaires (maladies de la rétine, cardiovasculaire, rénales) et neurologiques qui peuvent s'avérer mortelles.
Plus de 120.000 Américains sont placés sous dialyse en raison du diabète, et ils présentent un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires, attaques cérébrales et décès que la population générale. Quant au Lipitor, il s'agit du médicament le plus prescrit au monde. Comme les autres statines, il agit sur les taux de LDL, le "mauvais" cholestérol.
Parmi les 1.255 patients concernés, 619 ont reçu du Lipitor tandis que les 636 autres se sont vus administrer un placebo, substance neutre sans principe actif. Sur les 619 patients du premier groupe, 27 sont morts d'une attaque cérébrale contre 13 pour ceux du groupe placebo, un résultat que les auteurs de l'étude ne s'expliquent pas. D'autres études avaient en effet mis en évidence les effets bénéfiques du médicament.
D'après le Dr Robert Stanton, spécialiste des maladies rénales au Centre Joslin de soins des diabétiques à Boston, cette étude est préoccupante mais ne permet pas à elle seule de tirer des conclusions. Des recherches complémentaires seront nécessaires pour déterminer s'il faut arrêter les prescriptions de Lipitor pour les patients diabétiques dont les reins ne fonctionnent plus, a ajouté le médecin, qui n'a pas participé à l'étude du Dr Wanner.

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13 juillet 2005, AFP

Des scientifiques sud-coréens ont annoncé mercredi avoir produits des cochons clonés dont les organes ont été génétiquement modifiés pour les rendre plus adaptés à des transplantations sur l'homme.

Un spécialiste, Park Kwang-Wook, a expliqué que les animaux avaient été modifiés pour inclure le gène "HLA-G" qui réduit le risque de rejet.

Les rejets immunitaires sont un obstacle majeur aux transplantations d'organes mais l'apport du gène permet de réduire jusqu'à 70% la toxicité des cellules tueuses de l'organisme, a-t-il dit.

L'industrie de la bio-ingéniérie s'est développée en Corée du sud où la loi autorise des recherches dans un domaine controversé.

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8 juillet 2005, Le Parisien

Vous êtes hypertendu ? Diabétique ? Vous avez du cholestérol ? Vous souffrez d'ostéoporose ? D'ici peu, votre pharmacien pourra vous délivrer des boîtes de trois mois, en lieu et place des traditionnels conditionnements de un mois. Dès la mi août, le traitement contre l'ostéoporose, Actonel (Procter & Gamble et Sanofi Aventis) sera le premier à ouvrir le bal. " D'autres suivront bientôt ", assure t-on au Leem, le syndicat de l'industrie pharmaceutique.

En fonction de la durée des soins

Permettre aux malades chroniques de se voir délivrer des boîtes de trois mois… Portée depuis un an par Xavier Bertrand, le ministre de la Santé, l'idée relève du bon sens. En Europe du Nord, d'ailleurs,les grands conditionnements sont désormais légion. Et pour cause…
Non seulement ils incitent davantage les patients à suivre leur traitement, et donc à bien se soigner, mais ils se révèlent aussi moins coûteux : les pharmaciens touchant une marge fixe par boîte, raboter leur nombre permettrait,en France,de générer 180 millions d'euros d'économies par an,d'ici à 2007. Voilà pourquoi, depuis fin 2004,un décret autorise les officinaux à délivrer des boîtes de trois mois, et la Sécu à les rembourser (jusqu alors,seules les pilules contraceptives étaient dans ce cas). Restait donc à convaincre les labos de jouer le jeu. Soucieux de les inciter à passer à la vitesse supérieure, le président du Comité économique des produits de santé (Ceps), qui dépend du ministère, leur a donc envoyé mi juin une missive : tous les laboratoires qui se lanceront avant fin 2005 pourront garder le même prix de traitement journalier - ils n y perdront donc pas. Ceux qui tenteront l aventure entre janvier et juin 2006, eux, verront ce tarif baisser de 5 %. Et plus encore au delà de cette date… Autant dire que l'industrie pharmaceutique a intérêt à s'y mettre. Et vite. Car les premiers arrivés y gagneront, aussi, des parts de marché. (…)
Les nouvelles règles affichées par le Ceps sont donc claires : sauf cas impératif, les boîtes de 30 ou de 90 seront préférables à celles de 28. Et si le nombre de gélules est supérieur au besoin, les labos devront, cette fois, raboter leurs conditionnements. Autant dire que ce chantier là ne fait que commencer. Et que les économies annoncées, elles, sont loin d'être acquises. "Si un malade chronique veut continuer à avoir une boîte dans sa voiture et une chez lui, le gâchis sera en hausse ", alerte Jean Parrot, le président de l'Ordre des pharmaciens. Un autre expert, lui, redoute que les 23 000 pharmaciens renâclent, puisqu ils y perdront financièrement. (…) Economie prévue : 180 millions d'euros par an à partir de 2007.

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1er juillet 2005, RDS

Selon une agence de presse autrichienne, l'ancien champion de Formule 1, Niki Lauda, a reçu une transplantation d'un rein provenant de sa petite amie.
Âgé de 56 ans, Lauda avait mentionné qu'il avait besoin d'un rein puisque celui donné par son frère en 1997 avait cessé de fonctionner.
L'opération a eu lieu le vendredi 24 juin à Vienne.

Lauda et sa petite amie Birgit Wetzinger ont depuis obtenu leur congé de l'hôpital et ils se portent bien.

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1er juillet 2005, Le Point

Déjà entrée dans le club spatial, avide de transferts de technologie dans le nucléaire, la Chine travaille d'arrache-pied dans l'informatique et les biotechnologies et cherche à faire une percée dans le domaine hautement controversé des cellules souches.

« La Chine veut devenir le premier producteur mondial d'organes de remplacement », explique le docteur Marie-Pierre Van Hoecke, responsable du bureau du CNRS en Chine. Plusieurs programmes sont en cours, dans différents centres de recherche à Pékin, Shanghai ou Tianjin, et ces découvertes pourraient bien révolutionner la médecine moderne.

Pour en savoir plus, prenons le train pour Tianjin, le grand port de Pékin, à moins d'une heure de la capitale. Cette ancienne cité noire et industrieuse a incroyablement changé au cours des cinq dernières années, lorsque Teda (Tianjin Economic-Technological Development Area), sa ville nouvelle, a émergé des anciens marais salants...

A quelques kilomètres du vieux centre, dans la zone de haute technologie, se dresse depuis l'an dernier un énorme bâtiment : l'Union Stem Cell, lié à l'Académie médicale de Chine et au collège médical de Pékin. C'est là, dans les entrailles de ce paquebot de béton gris, que se trouve la plus grande banque de cellules souches du monde... 84 000 mètres carrés et une capacité pour 300 000 échantillons. Dans le sous-sol, une immense salle étroitement surveillée est occupée par des dizaines de congélateurs industriels. A l'intérieur, des éprouvettes spéciales contiennent des extraits de placenta et de cordons ombilicaux conservés à - 196 °C.

« Nous en avons maintenant plus de 40 000 », explique dans un français parfait le professeur Han Zhong Chao, qui dirige ce programme de recherche. Le principe de cette banque est simple. Les parents de nouveau-nés confient, via la maternité, le cordon ombilical et le placenta conservés à la naissance à la banque des cellules souches pour 5 000 yuans la première année (environ 500 euros), puis 500 yuans par an (50 euros). « C'est une sorte d'assurance-vie pour la famille, explique le professeur Han. En cas de grave maladie ou d'accident d'un membre de la famille, ils pourront récupérer ces matières précieuses qui permettront peut-être de le sauver. »

Pourquoi pas des cerveaux ? Car ces cellules souches sont capables de « régénérer » un organe malade en quelques jours. Une fois « mobilisées » et activées par le réseau sanguin, ces cellules souches sont réinjectées dans l'organe malade et le reconstituent comme neuf... Une découverte extraordinaire que les Chinois maîtrisent pour la reproduction des tissus vasculaires et qu'ils appliquent dans le traitement de certaines maladies comme l'artériosclérose. Les cellules souches injectées par exemple dans un pied malade permettent de reconstituer en moins de vingt jours de nouveaux vaisseaux qui résorbent très vite le problème et permettent au patient de remarcher normalement.

« Nous avons déjà expérimenté ce traitement sur plus de 500 malades depuis un an, explique le professeur Han Zhong Chao, avec un taux de réussite supérieur à 95 % ! Mais ce qui est encore plus excitant, poursuit-il, c'est que ce principe semble pouvoir s'appliquer à tous les organes et être utilisable pour lutter contre plusieurs maladies comme le diabète, mais aussi certains cancers et, en neurologie, la maladie d'Alzheimer et certaines paralysies. A terme, on devrait pouvoir reconstituer des foies, des coeurs, des reins, et pourquoi pas des yeux ou des cerveaux ! C'est un nouveau concept : la médecine régénératrice ! » s'enthousiasme le chercheur. A Shanghai, le professeur Zhu Jianhong développe ainsi un département de neurochirurgie à l'hôpital Huashan, de l'université Fudan.

C'est en France, où il a étudié de 1986 à 1997, d'abord à Brest, puis à Paris, à l'Institut des vaisseaux et du sang au côté du professeur Jacques Caen, que le professeur Han Zhong Chao a commencé à s'intéresser aux cellules souches. Mais les restrictions de la législation française, rendant impossibles les essais cliniques, et le manque d'argent dans les instituts de recherche l'ont incité à rentrer développer ses découvertes en Chine, avec l'aide de son ancien « patron », Jacques Caen, qui, à 78 ans, fait régulièrement la navette entre Paris et Tianjin ! Le professeur Han Zhong Chao s'est vu confier en 1997 l'Institut d'hématologie de Tianjin, qu'il a totalement métamorphosé, et a obtenu des autorités un premier budget de 5 millions de yuans (500 000 euros) pour démarrer sa recherche.

Le reste du montage financier est un exemple intéressant du pragmatisme chinois : la banque de cellules souches génère de l'argent que le professeur Han Zhong Chao réinvestit dans son programme de recherche fondamentale et dans la construction d'un hôpital de 200 lits qui sera spécialisé dans la transplantation cellulaire. Cet hôpital, situé juste à côté de la Banque des cellules souches, devrait être achevé fin 2005, et permettra au professeur Han Zhong Chao de contrôler les applications cliniques.

Une société de capital-risque de Shanghai a déjà investi 10 millions d'euros dans cet hôpital qui a encore besoin de financements. Alors, le professeur Han Zhong Chao a ouvert à Teda un centre national des produits cellulaires, Am Cell Gene, un laboratoire pharmaceutique dont la commercialisation des produits permettra d'ajouter des financements au programme de recherche et à l'hôpital. Il a confié Am Cell Gene au professeur Wang Fu-Sheng, qui a passé plus de quinze ans dans un institut de recherche en Arkansas (Etats-Unis) avant de revenir s'installer l'an dernier à Teda, séduit par la politique de « retour des cerveaux ».

Bien entendu, de nombreuses critiques accompagnent ces découvertes chinoises : à commencer par l'utilisation des tests sur animaux lors des programmes de recherche, et des applications cliniques qui paraissent bien rapides aux Occidentaux. Certains projets semblent étranges, comme ceux du professeur Sheng Huizhen, de Shanghai, qui, après avoir travaillé près de vingt ans à l'Institut de recherche de Boston, a développé à Shanghai un programme de recherche financé par la ville. Mme Sheng espérait développer des cellules « réparatrices » composées de cellules de lapin remplies de chromosomes humains... Ce sont finalement des chercheurs sud-coréens qui ont réussi à composer la première cellule embryonnaire de ce type, pour s'apercevoir qu'elle n'était pas utilisable.

Les scientifiques internationaux considèrent maintenant les recherches chinoises avec un intérêt particulier. Mais l'appréciation qui a le plus ravi les chercheurs chinois émanait des scientifiques britanniques, pères de Dolly, la première brebis clonée, considérés jusqu'alors comme les plus en pointe dans ce domaine...

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